Οξεία Φλεγμονή και ανοσολογική απάντηση

20 Απρ Οξεία Φλεγμονή και ανοσολογική απάντηση

Η φλεγμονή αποτελεί μηχανισμό άμυνας του οργανισμού και των ιστών του σε βλαπτικό ερέθισμα. Σκοπός της είναι η αποκατάσταση της βλάβης ή τουλάχιστον ο περιορισμός της και επίσης η απομάκρυνση του υπεύθυνου βλαπτικού παράγοντα .

Τα αίτια της φλεγμονής μπορεί να είναι: Μικροοργανισμοί (μικρόβια, μύκητες, ιοί, παράσιτα), ξένα σώματα, καταστροφή ιστού από μηχανική βλάβη (πχ κόψιμο, τρύπημα), από χημικές ουσίες όπως οξέα ή αλκάλεα, από φυσικές επιδράσεις (πχ. υπεριώδης ηλιακή ακτινοβολία) και από ενδογενή αιτία όπως αποσυντιθέμενα καρκινικά κύτταρα, υλικά του πυρήνα ή του κυτταροπλάσματος νεκρωθέντων κυττάρων, αυτοάνοσες αντιδράσεις, κρύσταλλοι ουσιών που καθιζάνουν (πχ ουρικό οξύ).

Η ανοσολογική απάντηση παραδοσιακά διακρίνεται στη φυσική ή μη ειδική ανοσία (innate immunity) και στην επίκτητη ανοσία ή ειδική (adaptive immunity). Υπάρχει βέβαια σημαντική χωρο-χρονική αλληλοεπικάλυψη, καθώς η ανοσιακή απάντηση δρα ενιαία.

Τα βασικά συστατικά της φυσικής ανοσίας είναι οι φυσικοί και χημικοί φραγμοί (επιθήλιο δέρματος – βλεννογόνων, φυσιολογική μικροβιακή χλωρίδα και αντιμικροβιακές ουσίες που εκκρίνουν τα επιθήλια), οι διάφοροι μεσολαβητές της φλεγμονής (πρωτεΐνες οξείας φάσεως, συμπλήρωμα, αντιμικροβιακά πεπτίδια, πρωτεΐνες θερμικής καταπληξίας- HSP, κυτταροκίνες,  νευροπεπτίδια), ο πυρετός, τα φαγοκύτταρα (πολυμορφοπύρηνα, μονοπύρηνα-μακρόφαγα, δενδριτικά) και τα κύτταρα φυσικοί φονείς.

Η φυσική ανοσία δρα άμεσα έναντι του ‘ξένου’ με μηχανισμούς όπως η φαγοκυττάρωση και η ενεργοποίηση του συμπληρώματος, χωρίς να απαιτείται προηγούμενη έκθεση σ΄ αυτό και μνήμη.

Στην Ειδική Ανοσιακή Απάντηση (ΕΑΑ, Specific Immune Response), η αρχική επαφή με κάποιο «ξένο» αντιγόνο, προκαλεί μια σειρά φαινομένων, οδηγώντας αφενός στην παραγωγή εξειδικευμένων και ευαισθητοποιημένων Τ- λεμφοκυτταρικών πληθυσμών και αφετέρου στην ενεργοποίηση των Β- λεμφοκυττάρων και στη σύνθεση καθορισμένων πρωτεϊνών (αντισώματα) μερικά από τα οποία παρουσιάζουν ειδικού τύπου αντιδραστικότητα έναντι του «ξένου» παράγοντα.

Κύρια χαρακτηριστικά της ΕΑΑ αποτελούν :

1. Η διάκριση του «ίδιου» («εαυτό») από το «μη ίδιο» («μη-εαυτό»). Η διάκριση αυτή επιτυγχάνεται με τα μόρια του Μείζονος Συμπλέγματος Ιστοσυμβατότητας (Major Histocompatibility Complex, MHC, Human Leucocyte Anhgen, HLA) στην επιφάνεια όλων των εμπύρηνων κυττάρων.
2. Η ειδικότητα (specificity), η ικανότητα δηλαδή του ανοσιακού συστήματος να διακρίνει μεταξύ των πολυάριθμων μορίων που του παρουσιάζονται και να απαντά μόνο σε ορισμένα.
3. Η ανοσιακή μνήμη (immunological memory), η ιδιότητα δηλαδή να ανακαλεί και να αξιολογεί πληροφορίες από προηγούμενες επαφές με ξένα μόρια αλλά και να αντιδρά με εξειδικευμένη, ταχύτερη και μαζικότερη ανοσιακή απάντηση.
4. Η ετερογένεια (heterogeneity), η συμμετοχή δηλαδή τεράστιας ποικιλίας κυττάρων, κυτταρικών προϊόντων και μορίων διαφορετικής προέλευσης.
5. Η προσαρμοστικότητα (adaptiveness).

Είναι προφανής η εξαιρετική πολυπλοκότητα του υπεύθυνου για την ανοσιακή απάντηση συστήματος  του έμβιου πολυκύτταρου οργανισμού. Για την κατανόηση τέτοιων πολύπλοκων συστημάτων είναι αναγκαία η εισαγωγή της έννοιας της αυτοποίησης κατά Maturana-Varela: «το ιδιάζον χαρακτηριστικό ενός αυτοποιητικού συστήματος είναι ότι συντηρείται χάρη στα μέσα που το ίδιο παράγει και διαφοροποιείται από το περιβάλλον του μέσω της ίδιας του της δυναμικής, με τέτοιο τρόπο ώστε αυτά τα δύο είναι μεταξύ τους αξεχώριστα. Αυτό που χαρακτηρίζει τα έμβια όντα είναι η αυτοποιητική τους οργάνωση · διαφοροποιούνται μεταξύ τους μόνο ως προς τη δομή τους, αλλά ως προς την οργάνωσή τους είναι όλα όμοια».

Από τον ορισμό και την περιγραφή ενός αυτοποιητικού συστήματος, οι Maturana-Varela ορίζουν  το κάθε κύτταρο ως αυτοποιητική μονάδα.

Από τι  προσδιορίζεται όμως αυτή η αυτοποιητική οργάνωση; «Καταρχάς, τα μοριακά συστατικά μιας κυτταρικής αυτοποιητικής μονάδας οφείλουν να συνδέονται δυναμικά μέσα σ΄ ένα δίκτυο συνεχών αλληλεπιδράσεων. Σήμερα είναι γνωστοί πολλοί από τους εξειδικευμένους χημικούς μετασχηματισμούς που συμμετέχουν σ΄ αυτό το δίκτυο. Οι βιοχημικοί αναφέρονται σ αυτούς συνολικά με τον όρο «κυτταρικός μεταβολισμός».

Τι συμβαίνει όμως όταν από το ένα κύτταρο περνάμε στην εξέταση δύο ή περισσοτέρων κυττάρων; Την αλληλεπίδραση τους εξηγεί η έννοια της δομικής σύζευξης όπου «δύο ή περισσότερες αυτοποιητικές μονάδες μπορούν να βρεθούν σε κατάσταση σύζευξης όταν οι μεταξύ τους αλληλεπιδράσεις αποκτήσουν χαρακτήρα αναδρομικό ή περισσότερο σταθερό». Πολλές συσσωματώσεις κυττάρων (αυτοποιητικών μονάδων Α’ τάξης) σε στενή δομική σύζευξη αποτελούν πολυκύτταρους οργανισμούς που τους ορίζουμε ως αυτοποιητικά συστήματα Β’ τάξης.

Όλο αυτό το πανόραμα πολυπλοκότητας με το πλήθος αλληλεπιδράσεων των επί μέρους συστημάτων ενός «υπερ-συστήματος» που είναι ο έμβιος πολυκύτταρος οργανισμός έχει την έννοια αυτό-αναφοράς: εξυπηρετεί δηλαδή την αυτοδιατήρηση και αυτό-συντήρηση του έμβιου οργανισμού που και ο ίδιος βρίσκεται σε δομική σύζευξη με το «περιβάλλον» του: με λίγα λόγια εξυπηρετεί την ομοιοστασία του έμβιου οργανισμού.

Είναι σημαντικό εδώ να κατανοήσουμε ότι τόσο το κύτταρο όσο και ο πολυκύτταρος οργανισμός είναι «ανοικτά» αυτοποιητικά συστήματα από φυσική άποψη. Αυτό σημαίνει ανταλλαγή ενέργειας και ύλης με ό,τι τους περιβάλλει.

Αν η ενέργεια μιλώντας γενικά, είναι «μια συνάρτηση της κατάστασης ενός συστήματος», η εντροπία είναι ένας όρος της θερμοδυναμικής που μας επιτρέπει να διακρίνουμε ανάμεσα σε «ωφέλιμες» ανταλλαγές ενέργειας και σε «σκεδασμένη ή μη αξιοποιήσιμη» ενέργεια, που η απώλεια της δεν είναι αναστρέψιμη.

Λέμε ότι ένα σύστημα βρίσκεται «σε κατάσταση ισορροπίας» όταν η «σκεδασμένη» ή «μη ωφέλιμη» ενέργεια, είναι στο μέγιστο βαθμό (μεγίστη εντροπία).

Ο έμβιος πολυκύτταρος οργανισμός μεταξύ των οποίων και ο ανθρώπινος, αποτελούν πολύπλοκα συστήματα που από θερμοδυναμική άποψη βρίσκονται «μακριά από την ισορροπία».

«Από μια άποψη τα έμβια συστήματα εμφανίζονται σαν ένα καλά οργανωμένο εργοστάσιο: αφ’ ενός αποτελούν την έδρα πολλαπλών χημικών μετατροπών, αφετέρου παρουσιάζουν μια αξιόλογη «χωρο-χρονική» οργάνωση με εξαιρετικά αν-ομοιόμορφη κατανομή του βιολογικού υλικού».

Τα έμβια συστήματα χαρακτηρίζονται από μη-γραμμικότητα. Αυτό, αντίθετα από τη γραμμικότητα σημαίνει ότι το «αποτέλεσμα» του προϊόντος της αντίδρασης, αντιδρά ανα-δραστικά πάνω στην «αιτία» με τις μορφές της αυτοκατάλυσης (θετικά αναδραστικά κυκλώματα) της αυτοαναχαίτισης (αρνητικά αναδραστικά κυκλώματα) και της αμοιβαίας κατάλυσης.

“Οι «μη γραμμικές αντιδράσεις» είναι σχετικά σπάνιες στον ανόργανο κόσμο, ενώ η μοριακή βιολογία έχει ανακαλύψει ότι αποτελούν ουσιαστικά τον κανόνα προκειμένου για τα ζωντανά συστήματα”.

Στην οξεία φλεγμονή, διακρίνουμε:

1. Την τοπική αντίδραση. Η τοπική αντίδραση χαρακτηρίζεται από την κλασική τετράδα συμπτωμάτων: Οίδημα, θερμότητα, ερυθρότητα, πόνος που οφείλονται στην ενεργοποίηση ενός πολυπλοκότατου δικτύου αντιδράσεων που περιλαμβάνει: αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων, αύξηση αγγειοδιαστολής, ελάττωση της ροής αίματος στα τριχοειδή αγγεία, τοπική δράση στους ιστούς και στις νευρικές απολήξεις ισταμίνης, κυταροκινών (IL-8, PAF, λευκοτριένια) κα.
2. Τις γενικευμένες φλεγμονώδεις αντιδράσεις (αντίδραση οξείας φάσης). Η αντίδραση οξέως φάσης χαρακτηρίζεται από τη συστηματική εκδήλωση συμπτωμάτων (από το σύνολο του συστήματος του οργανισμού). Τα φαινόμενα αυτά οφείλονται στη δράση των κυταροκινών IL-1, IL-6 και TNF-α που εκκρίνονται από τα μακροφάγα κύτταρα. Η δράση των κυταροκινών αυτών στα επί μέρους όργανα είναι οι παρακάτω:

• Αντιδράσεις ύπνου αρχίζουν στον εγκέφαλο (εξάντληση, κόπωση).
• Το σημείο αναφοράς της θερμοκρασίας του σώματος μετατίθεται προς υψηλότερα επίπεδα (πυρετός).
• Ο μυελός των οστών παρακινείται να απελευθερώσει περισσότερα λευκοκύτταρα.
• Το ήπαρ διεγείρεται  να απορροφήσει περισσότερο σίδηρο και να παράγει τις πρωτεΐνες οξείας φάσεως μεταξύ των οποίων τη CRP και το αμυλοειδές του ορού (SAA).
• Το ανοσιακό σύστημα διεγείρεται προς ανοσιακή απάντηση.
• Αρχίζει λιπόλυση και καταβολισμός του μυϊκού ιστού.

Ο πυρετός, που οδηγεί σύμφωνα με την κλασική  άποψη σε αύξηση του ενεργειακού μεταβολισμού, από θερμοδυναμική άποψη δημιουργεί στο έμβιο σύστημα συνθήκες μεγαλύτερης «αστάθειας» και το μετακινεί, σαν σύνολο, ακόμα πιο «μακριά από την ισορροπία». Κατά τους Prigogine I- Stengers I., όσο η ύλη (και ειδικά η έμβια ύλη) μετακινείται  «μακριά από την ισορροπία» τόσο αυξάνεται εξαιρετικά η ευαισθησία της σε ερεθίσματα που δέχεται και αντιλαμβάνεται διαφορές καταστάσεων που θα ήταν ασήμαντες, «κοντά στην ισορροπία» ενώ γίνονται σημαντικότατες σε συνθήκες «μακριά από την ισορροπία». Κατά συνέπεια, αυξάνεται η ικανότητα «προσαρμογής» του συστήματος στις εξωτερικές συνθήκες του περιβάλλοντος, δηλαδή η δυνατότητα διαχείρισης νέων πληροφοριών.

Έτσι, το έμβιο σύστημα καθίσταται ικανό να αντιδράσει με εξαιρετική αμεσότητα, ευαισθησία και ικανότητα προσαρμογής σε «μικρά» εξωτερικά ή εσωτερικά ερεθίσματα-αίτια φλεγμονής, πριν η ζημιογόνος δράση τους προσλάβει μη διαχειρίσιμες διαστάσεις (ερεθίσματα, που από θερμοδυναμική άποψη αποτελούν πολύ ασήμαντες «διακυμάνσεις»). Με αυτή την έννοια μπορούμε να αποδεχθούμε και να κατανοήσουμε διατυπώσεις όπως ότι «ο πυρετός είναι μια πολύπλοκη φυσιολογική απάντηση που στοχεύει στην εξυπηρέτηση της επιβίωσης του ξενιστή,  υπάρχουν στοιχεία που αποδεικνύουν ότι ο πυρετός εξελίχθηκε σαν μηχανισμός άμυνας του ξενιστή και που διατηρήθηκε στο ζωικό βασίλειο επί εκατοντάδες εκατομμυρίων ετών εξέλιξης».

Στη φυσική ανοσία, το έμβιο σύστημα δρα «άμεσα» έναντι του «ξένου» με μηχανισμούς όπως η φαγοκυττάρωση και η ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Κύρια φαγοκύτταρα είναι τα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα που προσελκύονται στην περιοχή της φλεγμονής από το αίμα μέσω κυταροκινών-χημειοκινών και τα μονοπύρηνα μακρόφαγα όπως τα ιστιοκύτταρα του συνδετικού ιστού και του δέρματος, τα κυψελιδικά μακρόφαγα του πνεύμονα, τα κύτταρα Κupffer του ήπατος, τα μεσαγγειακά κύτταρα του νεφρού και τα μικρογλοιακά κύτταρα του εγκεφάλου.  Η ενεργοποίηση του μακροφάγου βασίζεται σε τυπικό κύκλωμα θετικής ανάδρασης:

1. πρώιμη από κύτταρα φυσικούς φονείς (ΝΚ), όπου το μακροφάγο μέσω των κυταροκινών IL-12, TNF-α ενεργοποιεί τα ΝΚ και αυτά μέσω έκκρισης ιντερφερόνης-γ (INF-γ) επαν-ενεργοποιούν τα μακροφάγα.
2. όψιμη από τα ενεργοποιημένα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα (ΤΗ1) όπου μέσω των IL-12, INF-α, INF-γ, τα μακροφάγα ενεργοποιούν τα TH1 και εκείνα με τη σειρά τους, μέσω των INF-γ και IL-2 επαν-ενεργοποιούν τα μακροφάγα. Ενεργοποίηση των μακροφάγων σημαίνει αυξημένη ικανότητα παρουσίασης του αντιγόνου στα ειδικά γι΄αυτό κύτταρα, υψηλή έκφραση μορίων του MHC και συνδιεγερτικών μορίων. Όλ΄ αυτά είναι απαραίτητα και έχουν ως συνέπεια την επιτάχυνση της εμφάνισης ώριμων Τ-λεμφοκυττάρων ΤΗ₁ και ΤΗ₂. Ένα κύκλωμα θετικής ανάδρασης είναι ένας μη γραμμικός, «αυτό-επιταχυνόμενος» μηχανισμός, που (υποβοηθούμενος από τη γενικότερη αύξηση της «αστάθειας» του συστήματος μέσω του πυρετού ο οποίος αυξάνει τον ενεργειακό μεταβολισμό) χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση ενός καταρράκτη διακλαδώσεων. Διακλάδωση μιλώντας γενικά είναι ένα «σημείο αστάθειας» πέρα από το οποίο γίνεται δυνατή μια νέα κατάσταση (όπως στην περίπτωση που μελετούμε πχ η διαφοροποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων είτε προς ώριμα ΤΗ₁  είτε προς ώριμα ΤΗ₂ κύτταρα)

Είδαμε ότι η ενεργοποίηση του μακροφάγου απαιτεί μεσολάβηση κυταροκινών (IL-12, TNF-α, INF -γ κα). Οι κυταροκίνες αποτελούν ομάδα πρωτεινών μικρού μοριακού βάρους, οι οποίες παράγονται από διάφορα ανοσοαρμόδια και μη κύτταρα του οργανισμού, με κύρια αποστολή τη διέγερση ή την αναστολή κυτταρικών λειτουργιών. Οι βιολογικές τους δράσεις δυνατόν να είναι αυτοκρινείς, παρακρινείς και συστηματικές (ενδοκρινείς). Λόγω της σύνδεσης τους με ειδικούς υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης, επαρκούν ακόμα και ελάχιστες ποσότητες κυταροκινών για την εκδήλωση συγκεκριμένων βιολογικών δράσεων. Η εκπληκτική πολυπλοκότητα του συστήματος εκδηλώνεται ακόμα περισσότερο όταν, μελετώντας τις δράσεις των κυταροκινών ανακαλύπτουμε συνεχώς εκδηλώσεις μη-γραμμικών φαινομένων, με πλήθος κυκλωμάτων αρνητικής ή θετικής ανατροφοδότησης αφού οι κυταροκίνες: α) παρουσιάζουν χαρακτηριστικό «πλειοτροπισμό», έχουν δηλαδή την δυνατότητα επίδρασης πάνω σε εντελώς διαφορετικούς κυτταρικούς πληθυσμούς β) επηρεάζονται στη σύνθεση και τη βιολογική τους δράση, θετικά ή αρνητικά από τη σύνθεση κάποιας άλλης κυτταροκίνης. Αποτέλεσμα όλων των παραπάνω είναι η εμφάνιση συνεργικών δράσεων αλλά και αντιδράσεων τύπου «καταρράκτη».

Ο δεύτερος σημαντικός μηχανισμός της φυσικής ανοσιακής απάντησης είναι το σύστημα του συμπληρώματος (Complement,C). Αυτό αποτελείται από περισσότερες από 30 πρωτεΐνες του πλάσματος, οι οποίες μετά την ενεργοποίηση τους δημιουργούν πρωτεϊνικά κλάσματα και συμπλέγματα πρωτεϊνών τα οποία αντιδρούν με ειδικούς κυτταρικούς υποδοχείς ή άμεσα με τις κυτταρικές μεμβράνες και με τον τρόπο αυτό παρεμβαίνουν στις οξείες φλεγμονώδεις αντιδράσεις, στην  απομάκρυνση ξένων κυττάρων και ουσιών, στη καταστροφή των μικροβίων και στη ρύθμιση των ανοσιακών απαντήσεων. Πολλές από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος είναι πρωτεολυτικά ένζυμα. Μετά από την επίδραση κάποιου αρχικού ερεθίσματος, παράγεται μια ταχεία απάντηση υπό μορφή «καταρράκτη» όπου το προϊόν μιας αντίδρασης αποτελεί τον ενζυμικό καταλύτη για την επόμενη. Κεντρικό ρόλο στα ανατροφοδοτούμενα  αυτά κυκλώματα παίζουν τα κλάσματα C3α και C5α.

1. Επαγωγική φάση ή φάση αναγνώρισης. Γίνεται η παραλαβή, η επεξεργασία και η παρουσίαση του αντιγόνου από τα κύτταρα παρουσίασης του αντιγόνου (ΚΠΑ) στα Τ- λεμφοκύτταρα.
2. Κεντρική φάση πολλ/μού/διαφοροποίησης των Τ  και Β λεμφοκυττάρων. Τα μεν Τ-λεμφοκύτταρα διαφοροποιούνται σε ώριμα ΤΗ₁ , ΤΗ₂-λεμφοκύτταρα που με τη σειρά τους ασκούν εξειδικευμένες δράσεις. Τα δε Β-λεμφοκύτταρα διαφοροποιούνται σε ώριμα πλασματοκύτταρα ικανά για παραγωγή αντισωμάτων. Ένα μικρό ποσοστό διαφοροποιείται σε Τ- και Β- κύτταρα μνήμης.
3. Δραστική εκτελεστική φάση αποσκοπεί στην καταστροφή του «ξένου» με πολύπλοκους μηχανισμούς κυτταρικής-χημικής ανοσίας.

Το φαινόμενο της ανοσολογικής μνήμης, με την ευρύτερη έννοια προσδιορίζεται σαν οποιαδήποτε ποιοτική είτε ποσοτική μεταβολή της  ανοσοαπάντησης έναντι συγκεκριμένου αντιγόνου, η οποία οφείλεται σε προηγούμενη επαφή με το αντιγόνο αυτό. Η ανοσολογική μνήμη περιλαμβάνει τη δυνατότητα παραγωγής μεγάλων ποσοτήτων αντισωμάτων καθώς και την παραγωγή και διατήρηση επί δεκαετίες είτε ακόμα και για όλη τη ζωή μνημονικών Τ και Β λεμφοκυττάρων (memory cells). Η ανοσολογική μνήμη συνιστά για τον έμβιο οργανισμό «ποιοτικό άλμα» στην οντογένεση του, ενσωμάτωση «νέων πληροφοριών» στο σύστημά του, προσαρμογή στα πλαίσια της δομικής σύζευξης  με το περιβάλλον και τελικά υπηρετεί την ομοιοστασία του μέσω της αυτό οργάνωσης του σε ένα ανώτερο επίπεδο «διαμόρφωσης».

Η η οξεία φλεγμονή και η ανοσιακή απάντηση αποτελούν διαδικασίες «εκμάθησης» «εξέλιξης μέσω γνωστικών διεργασιών» κάθε έμβιου πολυκύτταρου οργανισμού, σε δομική σύζευξη με το περιβάλλον του, αφού  ο οργανισμός σα σύστημα «μακριά από την ισορροπία», διαθέτει ικανότητα για αυτό-οργάνωση σε ανώτερα επίπεδα διαμορφώσεων με σκοπό την αυτο-συντήρηση και την αυτό-διατήρηση του.

Τεράστια είναι η έρευνα που πραγματοποιείται αυτή την εποχή σε διεπιστημονικό επίπεδο, παγκόσμια, για την κατανόηση και διατύπωση των γενικών νομοτελειών που διέπουν τα μη –γραμμικά φαινόμενα σε συστήματα «μακριά από την ισορροπία». Η Ομοιοπαθητική Επιστήμη σαν κατ΄ εξοχήν Ολιστική επιστημονική μέθοδος έχει να ωφεληθεί τα μέγιστα από τις διαφαινόμενες αυτές τάσεις στην επιστημονική έρευνα.

Πέτρος Α. Κράχτης

Ιατρός Κλασικής Ομοιοπαθητικής

Ρευματολόγος